دانشمندان برای آزمایش داروهای سرطان آواتارهای تومور را پرورش می‌دهند
دانشمندان با بازتولید تومورهای بیماران در ظرف آزمایشگاه و موش‌های مهندسی‌شده، به‌طور هم‌زمان ده‌ها دارو را علیه سرطان آزمایش می‌کنند تا داروی مناسب بیمار را پیدا کنند.
در سال ۲۰۱۸، آلانا ولم خود را در موقعیتی هیجان‌انگیز و درعین‌حال پرمسئولیت دید. آزمایشگاه تحقیقات سرطان سینه دانشگاه یوتا، جایی که در آن او به همراه همسرش برایان ولم پروژه‌های مشترک را هدایت می‌کرد، نسخه‌های آزمایشگاهی از تومورهای واقعی جداشده از بیماران زنده مبتلا به سرطان را ایجاد کرده بود.
هر سرطان به دو نوع مدل زیستی ترجمه شده بود: زنوگرافت‌ها که با پیوند بافت فرد بیمار به موش‌ها ساخته می‌شوند و ارگانوئیدها که توده‌های مینیاتوری بافت رشدیافته در ظروف پلاستیکی هستند. هر سرطان شبیه‌سازی‌شده راهی برای آزمایش این موضوع بود که کدام‌یک از حدود ۴۵ دارو (برخی آزمایشی و برخی مورد تأیید سازمان غذا و داروی ایالات متحده)، ممکن است برای بیمار بهترین عملکرد را داشته باشد.
پژوهشگران طی آزمایش روی ارگانوئیدهای یک بیمار، دارویی را جدا کردند که به‌طور مؤثر سلول‌های سرطانی آن را از بین برد. البته این بخش هیجان‌انگیز کار بود. قسمت دشوار کار آن بود که ولم حق نداشت دراین‌باره کاری انجام دهد. او نمی‌توانست به بیمار یا پزشکش بگوید. او می‌گوید: «این کار را فقط با هدف پژوهش انجام می‌دادیم.»
این داروی خاص قبلا تأیید FDA را برای استفاده علیه سرطان سینه دریافت کرده بود، اما برای سرطان خاص این بیمار تأیید نشده بود. بنابراین، ولم با هیئت نظارت اخلاقی دانشگاه تماس گرفت. هیئت مذکور موافقت کرد. تیم می‌توانست پزشک بیمار را از این موضوع مطلع کند. ولم هیجان‌زده شد، اما زمانی که با پزشک تماس گرفت، خیلی دیر شده بود و بیمار مدت کوتاهی پس از آن از دنیا رفت.
این اتفاق گرچه ناراحت‌کننده، اما انگیزه‌بخش بود: تیم ولم تلاش برای اصلاح روش‌ها و تبدیل پژوهش‌های خود به ابزار بالینی را دو چندان کرد. آن‌ها ماه گذشته، در مجله‌ی Nature Cancer مرحله بعدی مطالعات خود را گزارش کردند. این پژوهشگران پس از ایجاد بانکی از زنوگرافت‌ها و ارگانوئیدها از تومورهای بیماران، برای اولین‌بار تأیید کردند که این مدل‌ها با دقت بالایی نحوه واکنش سرطان‌های مختلف و خطرناک را دربرابر داروها نشان می‌دهند.
همچنین، درمورد بی‌سابقه‌ی دیگری، تیم نتایج را به موقع حاضر کرد تا درمانی را برای حمله به سرطان سینه بیماری زنده توصیه کند. این موضوع بسیار مهمی است، خصوصا برای افرادی که با سرطان‌هایی مبارزه می‌کنند که آزمایشگاه ولم مطالعه می‌کند (یعنی کشنده‌ترین اشکال سرطان که معمولاً عود می‌کنند و به قسمت‌های دیگر بدن سرایت می‌کنند). ولم می‌گوید : «وجود سرطان در سینه، کسی را نمی‌کشد. علت (مرگ) آن است که سرطان به مغز و ریه‌ها و کبد و استخوان‌ها سرایت پیدا می‌کند.»
اگرچه این سرطان‌ها درمانی ندارند، داروهایی وجود دارد که می‌تواند برای مثال با توقف تکثیر سلول‌های سرطان و درنتیجه کاهش رشد تومور با آن مبارزه کند. اما استفاده از همه داروها غیرعملی و خطرناک است (تجمع درمان می‌تواند موجب مقاومت دارویی شود).
یکی از گزینه‌ها، تعیین توالی ژنوم بافت سرطانی است تا مشخص شود کدام جهش‌های ژنی موجب آن شده‌اند. اما این کار تضمین نمی‌کند دارویی وجود داشته باشد که سلول‌های دارای آن جهش را هدف دهد.
مقاله‌های مرتبط:آیا مگس میوه می‌تواند به شخصی‌سازی درمان سرطان کمک کند؟با ده سرطان مرگبار آشنا شویدسرطان: علائم، تشخیص و درمان
مطالعه‌ای در سال ۲۰۱۷ گزارش کرد که ژنتیک تومور در کمتر از ۱۰ درصد از ۷۶۹ بیمار، درمان اختصاصی را پیشنهاد کرد. در کارآزمایی بالینی روی افراد مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که نتایج آن در سال ۲۰۱۸ گزارش شد، ۴۶ درصد از شرکت‌کنندگان تومورهایی داشتند که با یک دارو مورد هدف قرار می‌گرفت، اما هیچ‌یک از آن‌ها با مصرف داروی متناظر با تومور، نتیجه مثبتی حاصل نکرد.
رویکرد ولم که «پزشکی دقیق عملکردی» نامیده می‌شود، مدعی است که با رشد ارگانوئیدها و زنوگرافت‌ها به‌عنوان ابزارهایی برای آزمون و خطای دارو می‌توانید پاسخ‌ها را پیدا کنید. الجین لیم، انکولوژیست مؤسسه تحقیقات پزشکی گاروان استرالیا می‌گوید: «هر دو شبیه آواتار هستند. اطمینان از اینکه آواتار شما آواتاری دقیق است، می‌تواند موجب حذف میلیون‌ها دلار پولی شود که صرف توسعه دارو می‌شود و به خاطر اشتباه بودن مدل نتیجه‌ای حاصل نمی‌کند.»
تیم ولم تنها گروهی نیست که روی این ایده کار می‌کند. استارتاپ لندنی Vivan Therapeutics با غربالگری داروها روی مگس‌های میوه تغییریافته ازنظر ژنتیکی ایده مشابهی را آزمایش می‌کند. شرکت‌هایی مانند SEngine، Certis و Champions Oncology ارگانوئیدها یا زنوگرافت‌ها را برای سرطان عرضه کرده‌اند. آزمایشگاه‌های دیگر نیز مجموعه‌ای از بافت سرطان سینه را ایجاد کرده‌اند و پاسخ‌های دارویی را در طول یک هفته تحت نظارت قرار داده‌اند.
تیم ولم می‌خواست روی یکی از مرگ‌بارترین نسخه‌های بیماری تمرکز کند و آواتارها را به مدت چندین ماه مطالعه کند. آن‌ها همچنین رویکرد دوگانه استفاده از زنوگرافت و ارگانوئیدها را در پیش گرفته‌اند، زیرا بینش‌های متفاوتی درمورد آنچه در بدن اتفاق می‌افتد، ارائه می‌دهند.
آزمایش‌های ارگانوئید می‌تواند به سرعت و هم‌زمان مشخص کند کدام داروها بر سرطان غلبه می‌کنند. آزمایش‌هایی که روی موش انجام می‌شود، می‌تواند متاستاز و این موضوع را آیا دارویی عود سرطان را کند می‌کند، پیش‌بینی کند. زنوگرافت‌ها اطلاعات جامع‌تری فراهم می‌کنند، اما تولید ارگانوئیدها راحت‌تر و سریع‌تر است و به بافت سرطان انسان نزدیک‌تر هستند.
از سال ۲۰۰۷، ولم با پزشکان مؤسسه سرطان هانتسمن همکاری کرده است و بانکی از سلول‌ها را ایجاد کرده است که از ۴۰ بیمار گرفته شده است. آن‌ها سپس ارگانوئیدها را پرورش دادند و زنوگرافت‌ها را ایجاد کردند. پژوهشگران بافت آماده‌شده را در فریزر آزمایشگاهی با دمای منفی ۱۹۵ درجه سانتیگراد ذخیره کردند (آن‌ها همچنین جزئیات زیستی هر یک را به‌صورت آنلاین منتشر کرده‌اند تا پژوهشگران دیگر بتوانند آن را مطالعه کنند).
پژوهشگران برای اثبات این موضوع که مدل‌هایشان واقعا نشانگر سرطان بیمار است، ارگانوئیدها و زنوگرافت‌ها را با یکدیگر و با تومور واقعی مقایسه کردند: آیا ژن‌های یکسانی فعال بودند؟ آیا سرعت رشد آن‌ها برابر بود؟ آیا پاسخ آن‌ها دربرابر داروها مشابه بود؟ پاسخ هر سه سؤال مثبت بود. پژوهشگران اطمینان پیدا کردند که آواتارهای دقیقی ساخته‌اند. ولم می‌پرسد: «حالا، آیا واقعاً می‌توانیم از آن‌ها برای کمک به بیماران استفاده کنیم؟»
بانک منجمد آن‌ها حاوی بافتی از زنی ۴۳ ساله بود که بیماری او در سال ۲۰۱۸ تشخیص داده شد و دوره‌ای جراحی، شیمی‌درمانی و پرتودرمانی را شروع کرد. اما سرطان او یک سال بعد برگشت و کبدش را نیز درگیر کرد. آزمایش ژنومیک سرطان دارویی را پیدا نکرد که برای مبارزه با تومورهای دارای این جهش‌های ژنتیکی ساخته شده باشد. بنابراین، در سال ۲۰۱۹، تیم آزمایش ترکیبات مختلف مورد تأیید FDA را علیه ارگانوئیدها و زنوگرافت‌های رشد داده‌شده از بافت این بیمار را آغاز کرد. یکی از داروها به نام اریبولین بهتر از همه بود و ارگانوئیدهای سرطانی را از بین برد. موش‌ها درحالت بهبودی قرار گرفتند و تا سن پیری زنده ماندند.
ولم نتیجه تیم را به اطلاع پزشک بیمار رساند و او درمان وی با اریبولین را شروع کرد. پس از اینکه تلاش ولم در سال ۲۰۱۸ برای توصیه درمان به نتیجه نرسیده بود، او عصبی بود. او می‌گوید: «پزشکان بیمار اسکن‌هایی از مناطقی را که سرطان قبلا در آنجا گسترش پیدا کرده بود، به ما نشان دادند. از قبل، این متاستازها وجود داشت و شکم بیمار پر از مایع بود. سپس (پس از درمان جدید)، چیزی وجود نداشت. یادم می‌آید که با دهان باز به اسکن‌ها نگاه می‌کردم.»
سرطان بیمار به مدت حدود پنج ماه به حالت فروکش کامل بود. اما حدود هشت ماه پس از آغاز درمان با اریبولین، سرطان برگشت و او از دنیا رفت. این وضعیت غالباً درمورد سرطان‌های تهاجمی که ولم مطالعه می‌کند، رخ می‌دهد. اما ولم به خاطر دو معیار کلیدی از درمان سرطان دلگرم شده است: بقای بدون پیشرفت (مدت زمانی که یک دارو از گسترش سرطان پیشگیری می‌کند) و مدت زمان تا درمان سیستمیک بعدی (مدت زمانی که طول می‌کشد تا به داروی دیگری نیاز پیدا شود).
هر دو عدد معمولاً با هر نوبت درمان کم می‌شود. اما در این مورد، اعداد مذکور بالا رفتند. شیمی‌درمانی گذشته بیمار رشد سرطان را به مدت ۴۱ روز متوقف کرده بود. اریبولین ۱۳۸ روز قبل از بازگشت سرطان و ۱۹۷ روز پیش از نیاز به نوع جدیدی از درمان به بیمار داده شد.
پژوهشگران توانستند با آزمایش داروها روی ارگانوئیدها و زنوگرافت‌ها، درمانی برای حمله به سرطان سینه بیماری زنده توصیه کنند.
ذکر این نکته اهمیت دارد که مطالعه مذکور اثبات مفهوم است و فقط یک فرد را نشان می‌دهد. بااینحال، به‌گفته‌ی لیم: «مطمئناً ما را قدمی به ساخت آواتارهای مناسب برای جهان بالینی نزدیک‌تر کرده است.»
نتایج نشان می‌دهد ارگانوئیدها جایگزین قابل‌اعتمادی برای آزمایش روی زنوگرافت‌های موش هستند. تولید زنوگرافت‌های موش می‌تواند کند و پرهزینه باشد. این فرایند می‌تواند یک سال طول بکشد و در مواردی بی‌حاصل است. لیم می‌گوید: «بیمارانی که بیماری آن‌ها در مرحله آخر است، این زمان را ندارند. افزایش مقیاس تولید ارگانوئیدها سریع‌تر است، زیرا به حیوانات نیازی ندارند.»
ولم در تلاش است تا آزمایش‌های خود را در طول ۱۲ هفته کامل کند. لیم می‌گوید با ارگانوئیدها محدودیتی ندارید و می‌توانید هر تعداد دارو را که بخواهید، آزمایش کنید.
بااینحال مواردی برای احتیاط وجود دارد. وقتی دانشمندان سرطان را خارج از بدن انسان مطالعه می‌کنند، سیستم ایمنی وجود ندارد. ولم از موش‌های دارای نقص ایمنی استفاده می‌کند و ارگانوئیدها بدون چالش ایمنی رشد می‌کنند. لیم و ولم دراین‌باره توافق دارند که درحال‌حاضر، به این علت، مدل‌های آن‌ها برای آزمایش ایمنی‌درمانی یا داروهایی که به سیستم ایمنی کمک می‌کنند تا با سرطان مبارزه کند، مناسب نیستند.
اما تونی لتای، استاد دانشکده پزشکی هاروارد و مؤسسه سرطان دانا فاربر می‌گوید این محدودیت نیز درحال از بین رفتن است. پژوهشگران درحال یادگیری نحوه کشت ارگانوئیدها در خون یا در کنار سلول‌های ایمنی هستند. لتای که همچنین رئیس انجمن پزشکی دقیق عملکردی است، می‌گوید: «بدیهی است که این امر در نهایت ممکن خواهد شد.»
همین ۲۰ سال پیش، پرورش تومورهای واقعی در آزمایشگاه چالش‌برانگیز بود و آن‌ها شباهت کافی با تومورهای بیمار نداشتند. امروزه آن‌ها نه‌تنها مطابقت دقیقی دارند، بلکه دانشمندان می‌توانند برای ماه‌ها این کشت‌ها را زنده نگه دارند، آن‌ها داروهای بیشتری برای غربالگری دارند و می‌توانند زیست‌شناسی سلول‌ها را با دقت بسیار بالایی تجزیه‌و‌تحلیل کنند. لتای می‌گوید: «به‌نظر من، این نوع رویکرد آینده‌ی یافتن داروی مناسب برای بیماران مبتلا به سرطان است.»
تیم دانشگاه یوتا شروع به ثبت‌نام بیماران در کارآزمایی بالینی مرتبطی کرده است که در آن، براساس نسخه‌های ارگانوئیدی از تومورهای بیماران داروهای مناسب آن‌ها را پیدا می‌کنند. این کارآزمایی شامل نظرسنجی از پزشکان نیز می‌شود. ولم می‌خواهد بداند که آیا پزشکان به این ابزار اعتماد دارند.
ولم به خاطر می‌آورد که حتی در سال ۲۰۱۹، زمانی که تیم او از اسکن‌های پزشکی که نشان‌دهنده بهبود بیمار پس از دریافت اریبولین بود، شگفت‌زده بودند، نتیجه احتمالی را می‌دانستند. او می‌گوید: «ما اشتیاقی محتاطانه داریم، زیرا می‌دانیم به درمان‌های بهتری نیاز داریم. ما سوالات زیادی داریم که هنوز باید به آن‌ها جواب دهیم.»